DUPIXENT Solución inyectable

Sustancias:

DUPILUMAB

Forma Farmacéutica y Formulación:

Solución inyectable

Presentación:

1 Caja, 1 Jeringa prellenada, 200/1.14 mg/ml1 Caja, 1 Jeringa prellenada, 300/2 mg/ml1 Caja, 2 Jeringa prellenada, 300/2 mg/ml1 Caja, 2 Jeringa prellenada, 200/1.14 mg/ml

Laboratorio:

SANOFI

COMPOSICIÓN

FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

La jeringa prellenada contiene:
Dupilumab 200 mg, 300 mg
Vehículo cbp 1.14 mL, 2 mL
Anticuerpo monoclonal IgG4 humano de origen ADN recombinante expresado en células de Ovario de Hámster Chino (CHO)

INDICACIONES TERAPÉUTICAS

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

Dermatitis atópica: DUPIXENT® está indicado para el tratamiento de pacientes adultos y pediátricos a partir de los 6 meses y mayores con dermatitis atópica moderada a grave, cuya enfermedad no está controlada adecuadamente por terapias de prescripción tópicas o cuando dichas terapias no están recomendadas. DUPIXENT® puede ser utilizado con o sin terapia tópica (corticosteroides tópicos).

Asma: DUPIXENT® está indicado como un tratamiento complementario de mantenimiento en pacientes adultos y pediátricos a partir de los 6 años y mayores con asma moderada a grave caracterizada por un fenotipo eosinofílico o con asma dependiente de corticosteroides orales.

Limitaciones de uso: DUPIXENT® no está indicado para el alivio del broncoespasmo agudo o el estado asmático.

Rinosinusitis crónica con poliposis nasal: DUPIXENT® está indicado en el tratamiento complementario de mantenimiento en pacientes adultos con un control inadecuado de rinosinusitis crónica con poliposis nasal (RSCcPN).

PROPIEDADES FARMACÉUTICAS

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Dupilumab, un antagonista de los receptores alfa de la interleucina 4, es un anticuerpo monoclonal humano de la subclase de lgG4 que se une a la sub-unidad IL-4Rα e inhibe la señalización de IL-4 e IL-13. Dupilumab tiene un peso molecular aproximado de 147 kDa. Dupilumab es producida por tecnología recombinante del ADN, en el cultivo de suspensión de células de Ovario de Hámster Chino.

Mecanismo de acción: Dupilumab es un anticuerpo monoclonal IgG4 humano, que inhibe la señalización de la interleucina-4 (IL-4) e interleucina-13 (IL-13), por medio de la unión específica a la sub-unidad IL-4Rα compartida por los complejos receptores de IL-4 e IL-13. Dupilumab inhibe la señalización de IL-4 a través del receptor Tipo I y ambas señalizaciones de IL-4 e IL-13 a través del receptor tipo II.

La inflamación ocasionada por la IL-4 e IL-13 es un importante componente en la patogénesis del asma, la dermatitis atópica y RSCcPN. Múltiples tipos de células que expresan IL-4Rα (por ejemplo, mastocitos, eosinófilos, macrófagos, linfocitos, células epiteliales, células caliciformes) y mediadores de la inflamación (por ejemplo, histamina, eicosanoides, leucotrienos, quimiocinas y citocinas) están involucradas en el proceso de inflamación. El bloqueo de IL-4Rα con dupilumab inhibe la respuesta inflamatoria inducida por las citocinas IL-4 e IL-13, incluyendo la liberación de citocinas proinflamatorias, quimiocinas, óxido nítrico e IgE. El mecanismo de acción de dupilumab no ha sido definitivamente establecido.

Farmacodinamia: De manera consistente con la inhibición de la señalización de IL-4 e IL-13 el tratamiento con dupilumab disminuyó notablemente ciertos biomarcadores de inflamación. En sujetos con asma, la fracción exhalada de óxido nítrico (FeNO) y las concentraciones circulantes de eotaxina-3, IgE total, IgE alérgeno específicas, TARC y periostina disminuyeron en relación con el placebo. Las reducciones en estos biomarcadores de inflamación fueron similares para los regímenes de 300 mg cada 2 semanas y 200 mg cada 2 semanas. Estos marcadores estuvieron cerca de la supresión máxima después de 2 semanas de tratamiento, a excepción de la IgE que disminuyó más lentamente. Estos efectos se mantuvieron durante todo el tratamiento. La mediana del porcentaje de reducción desde los valores iniciales en las concentraciones totales de IgE con los tratamientos con dupilumab fue del 52% en la semana 24 (estudio DRI12544) y del 70% en la semana 52 (estudio QUEST). Para FeNO, la reducción porcentual media desde el inicio en la semana 2 fue de 35% y 24% en los estudios DRI12544 y QUEST, respectivamente y en la población general de seguridad, el nivel medio de FeNO disminuyó a 20 ppb.

Respuesta inmune a vacunas de microorganismos no vivos durante el tratamiento con DUPIXENT®.

En un estudio clínico, sujetos adultos con dermatitis atópica fueron tratados una vez a la semana durante 16 semanas con 300 mg de DUPIXENT® (dos veces la frecuencia recomendada de dosificación). Después de 12 semanas de administración, los sujetos fueron vacunados con una vacuna Tdap y una vacuna de polisacáridos de meningococos. Las respuestas de los anticuerpos al toxoide tetánico y a los polisacáridos de meningococos del serogrupo C fueron evaluadas 4 semanas después. Las respuestas de los anticuerpos a ambas vacunas de tétanos y a la vacuna de polisacáridos meningocócicos del serogrupo C fueron similares en los sujetos tratados con DUPIXENT® y con placebo. Las respuestas inmunes a otros componentes activos de ambas vacunas no fueron evaluadas. Las respuestas inmunes a otras vacunas de microorganismos no vivos tampoco fueron evaluadas.

Farmacocinética: La farmacocinética de dupilumab es similar en sujetos con dermatitis atópica, asma y RSCcPN.

Absorción: Posterior a la administración de una dosis inicial por vía subcutánea (SC) de 600 mg, 400 mg o 300 mg, dupilumab alcanzó sus concentraciones máximas (Cmáx) en promedio ± DE de 70.1 ± 24.1 μg/mL, 41.8±12.4 μg/mL o 30.5 ± 9.39 μg/mL, respectivamente, aproximadamente 1 semana después de la dosis.

Las concentraciones constantes se alcanzaron hacia la semana 16 después de la administración de la dosis de inicio de 600 mg y la dosis de 300 mg semanalmente (el doble de la frecuencia recomendada de dosificación) o cada 2 semanas, o dosis inicial de 400 mg y dosis de 200 mg cada 2 semanas o 300 mg cada dos semanas (Q2W) sin dosis de carga. A través de los estudios clínicos, la media ± DE de las concentraciones mínimas constantes estuvieron en el rango desde 60.3 ± 35.1 μg/mL hasta 80.2 ± 35.3 μg/mL con 300 mg administradas cada 2 semanas, desde 173 ± 75.9 μg/mL hasta 193 ± 77.0 μg/mL con 300 mg administrada semanalmente y desde 29.2 ± 18.7 a 36.5 ± 22.2 mg/L con 200 mg administrados cada dos semanas (Q2W).

La biodisponibilidad de dupilumab posterior a una dosis SC es similar entre los sujetos con dermatitis atópica, asma y RSCcPN, que varía entre 61% y 64%.

Distribución: El volumen de distribución total estimado fue aproximadamente de 4.8 ± 1.3 L.

Eliminación: La vía metabólica de dupilumab no ha sido caracterizada. Como anticuerpo monoclonal humano lgG4, se espera que dupilumab sea degradado hacia péptidos y aminoácidos pequeños por catabolismo, en la misma forma que la lgG endógena. Después de la última dosis del estado estable de 300 mg cada semana, 300 mg cada 2 semanas, 200 mg cada 2 semanas, 300 mg cada 4 semanas o 200 mg cada 4 semanas de dupilumab, la mediana de los tiempos hasta las concentraciones no detectables ( <78 ng/mL) oscilaron de 9 a 13 semanas en adultos y sujetos pediátricos de 12 a 17 años. Los análisis de población farmacocinéticos indican que la mediana de los tiempos hasta las concentraciones no detectables son aproximadamente 1.5 veces (hasta 19 semanas) y 2.5 veces (hasta 32 semanas) mayores en sujetos pediátricos de 6 a 11 años y en sujetos pediátricos de 6 meses a 5 años, respectivamente.

Linealidad de la dosis: Dupilumab exhibió una farmacocinética no lineal mediada por el objetivo, con exposiciones que se incrementan en mayor proporción a la dosis. La exposición sistémica se incrementó en 30 veces cuando la dosis fue aumentada 8 veces después de una dosis única de dupilumab desde 75 mg hasta 600 mg (es decir, 0.25 veces a 2 veces la dosis recomendada).

Peso: Las concentraciones mínimas de dupilumab fueron menores en los sujetos con peso corporal más alto.

Edad: Según el análisis farmacocinético de la población, la edad no afectó la eliminación de dupilumab en adultos y sujetos pediátricos de 6 a 17 años. En sujetos pediátricos de 6 meses a 5 años, la eliminación aumentó con la edad.

lnmunogenicidad: El desarrollo de anticuerpos hacia dupilumab fue asociado con concentraciones menores de dupilumab en el suero. Pocos sujetos que tuvieron títulos altos de anticuerpos también tuvieron concentraciones no detectables de dupilumab en el suero.

Poblaciones específicas:

Pacientes geriátricos: En sujetos que tienen 65 años y mayores, el promedio ± DE de las concentraciones mínimas continuas de dupilumab fueron de 69.4 ± 31.4 μg/mL y 166 ± 62.3 μg/mL, respectivamente, con 300 mg administrados cada 2 semanas y semanalmente y 39.7 ± 21.7 μg/mL para 200 mg administrados cada 2 semanas.

Pacientes pediátricos:

Dermatitis atópica: Para sujetos pediátricos de 12 a 17 años con dermatitis atópica que fueron administrados con 200 mg (< 60 Kg) o 300 mg (≥ 60 Kg) cada dos semanas, la media ± DE de la concentración mínima en estado estable de dupilumab fue de 54.5±27.0 μg/mL.

Para sujetos pediátricos de 6 a 11 años con dermatitis atópica que reciben una dosis de 200 mg (≥ 30 kg) cada 2 semanas o una dosis de 300 mg cada cuatro semanas (Q4W) (< 30 kg), la media ± DE de la concentración mínima en estado estable fue de 86.0±34.6 μg/mL y 98.7±33.2 μg/mL, respectivamente.

Para sujetos pediátricos de 6 meses a 5 años con dermatitis atópica que reciben 300 mg (≥ 15 a < 30 kg) o 200 mg (≥5 a <15 kg) cada 4 semanas, la media±DE de la concentración mínima en estado estable fue de 110±42.8 μg/mL y 109±50.8 μg/mL, respectivamente.

Asma: Un total de 107 sujetos pediátricos de 12 a 17 años con asma fueron reclutados en el estudio QUEST, la media ± DE de las concentraciones mínimas en estado estable de dupilumab fueron 107 ± 51.6 μg/mL y 46.7 ± 26.9 μg/mL, respectivamente, para 300 mg o 200 mg administrados cada 2 semanas.

Se evaluó la seguridad y eficacia a largo plazo de DUPIXENT® en un estudio abierto con 89 pacientes adolescentes con asma de moderada a grave (estudio TRAVERSE). En este estudio, los pacientes tuvieron seguimiento durante un máximo de 96 semanas, lo que resultó en 99 pacientes-años de exposición acumulada a DUPIXENT®. El perfil de seguridad de DUPIXENT® en el estudio TRAVERSE fue coherente con el perfil de seguridad observado en estudios pivotales para el asma durante un máximo de 52 semanas de tratamiento. No se identificaron reacciones adversas adicionales. En este estudio, el beneficio clínico de DUPIXENT®, incluyendo la reducción de las exacerbaciones y en la mejora de la función pulmonar observada en estudios pivotales para asma, se mantuvo hasta las 96 semanas.

En el estudio VOYAGE, se investigó la farmacocinética de dupilumab en 270 sujetos con asma moderada a grave seguida de la administración de 100 mg cada dos semanas (en 91 sujetos pediátricos con peso < 30 kg) o 200 mg cada dos semanas (en 179 sujetos pediátricos con peso ≥ 30 kg). La media ± DE de las concentraciones mínimas en el estado estable fueron de 58.4 ± 28.0 μg/mL y 85.1±44.9 μg/mL, respectivamente. La simulación de una dosis vía subcutánea de 300 mg cada 4 semanas en sujetos pediátricos de 6 a 11 años con un peso corporal ≥ 15 kg a < 30 kg resultó en concentraciones mínimas en el estado estable previstas (98.7 ± 41.0 mg/L) y en concentraciones promedio más altas que las concentraciones mínimas y promedio observadas en la dosis de 100 mg cada dos semanas (< 30 kg).

Estudios de interacción con medicamentos: No se espera un efecto de dupilumab sobre la farmacocinética de medicamentos administrados conjuntamente.

Con base en el análisis de la población, los medicamentos comúnmente administrados conjuntamente no tuvieron efecto sobre la farmacocinética de DUPIXENT® en sujetos con asma moderada a grave.

Sustratos del citocromo P450: Los efectos de dupilumab en la farmacocinética de midazolam (metabolizado por CYP3A4), warfarina (metabolizada por CYP2C9), omeprazol (metabolizado por CYP2C19), metoprolol (metabolizado por CYP2D6) y cafeína (metabolizado por CYP1A2) se evaluaron en un estudio con 12-13 sujetos evaluables con dermatitis atópica (una dosis administrada vía SC de 600 mg seguida de 300 mg semanalmente durante seis semanas). No se observaron cambios clínicamente significativos en el ABC (área bajo la curva). El mayor efecto se observó para el metoprolol (CYP2D6) con un aumento en el ABC del 29%.

Estudios clínicos:

Dermatitis atópica:

Adultos con dermatitis atópica: Tres estudios aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo (estudios SOLO 1, SOLO 2 y CHRONOS) reclutaron a un total de 2,119 sujetos adultos de 18 años y mayores, con dermatitis atópica (DA) moderada a grave, no controlados adecuadamente con medicamento(s) tópico(s). La severidad de la enfermedad fue definida por una calificación de ≥ 3 en la escala de Evaluación Global del Investigador (IGA) en la evaluación global de las lesiones de DA, usando una escala de 0 a 4, así como una calificación > 16 en la escala del Índice de Severidad y Área del Eccema (EASI) usando una escala de 0 a 72 y un área de superficie corporal mínima afectada de ≥ 10%. En el registro basal, 59% de los sujetos eran hombres, 67% eran blancos, 52% de los sujetos tenían una calificación basal de 3 en la IGA (DA moderada) y 48% de los sujetos tenían una IGA basal de 4 (DA grave). La media basal de la calificación de EASI fue de 33 y la Escala de Clasificación Numérica (NRS) del prurito máximo basal, promediado semanalmente, fue de 7 de una escala de 0-10.

En los tres estudios, los sujetos en el grupo de DUPIXENT® recibieron inyecciones subcutáneas de DUPIXENT® en dosis de 600 mg en la semana 0, seguido por 300 mg cada dos semanas. En los estudios de monoterapia (estudios SOLO 1 y SOLO 2), los sujetos recibieron DUPIXENT® o placebo durante 16 semanas.

En el estudio de terapia concomitante (estudio CHRONOS), los sujetos recibieron DUPIXENT® o placebo concomitantemente con corticoesteroides tópicos (TCS) y los inhibidores de calcineurina tópicos se usaron según fuese necesario únicamente para las áreas problema, tales como la cara, cuello, áreas intertriginosas y genitales, durante 52 semanas.

Los tres estudios evaluaron el desenlace primario consistente en el cambio desde el registro basal hasta la semana 16 en la proporción de sujetos con una calificación de 0 (limpio) o 1 (casi limpio) en la escala IGA y por lo menos 2 puntos de mejoría. Otros parámetros de evaluación incluyeron la proporción de sujetos con EASI-75 (mejoría de por lo menos 75% en la calificación de EASI desde el registro basal), y una reducción en el prurito, definido por una mejoría de por lo menos 4 puntos en la NRS del prurito máximo desde el registro basal hasta la semana 16.

Respuesta clínica en la semana 16 (estudios SOLO 1, SOLO 2 y CHRONOS): Los resultados de los estudios de monoterapia de DUPIXENT® (estudios SOLO 1 y SOLO 2) y del estudio de DUPIXENT® con corticoesteroides tópicos concomitantes (TCS) (estudio CHRONOS) se presentan en la Tabla 1.

Tabla 1. Resultados de eficacia de DUPIXENT® con o sin corticoesteroides tópicos concomitantes en la semana 16 (FAS)

en sujetos adultos de 18 años y mayores con dermatitis atópica moderada a grave

	SOLO 1		SOLO 2		CHRONOS
	DUPIXENT® 300 mg cada 2 semanas	Placebo	DUPIXENT® 300 mg cada 2 semanas	Placebo	DUPIXENT® 300 mg cada 2 semanas	Placebo + TCS
Número de sujetos aleatorizados (FAS)ª	224	224	233	236	106	315
IGA 0 o 1b,c	38%	10%	36%	9%	39%	12%
EASI-75C	51%	15%	44%	12%	69%	23%
EASI-90c	36%	8%	30%	7%	40%	11%
Número de sujetos con calificación ≥ 4 en la escala NRS de prurito	213	212	225	221	102	299
Evaluación del prurito en la escala NRS (mejoría ≥ 4 puntos)c	41%	12%	36%	10%	59%	20%

a Serie de análisis completo (FAS) incluye a todos los sujetos aleatorizados.

b El paciente respondedor fue definido como un sujeto con una calificación de 0 o 1 en la escala IGA (limpio o casi limpio), con una reducción de ≥ 2 puntos en la escala de 0 a 4 de IGA.

c Los sujetos quienes recibieron tratamiento de rescate o con datos faltantes fueron considerados como no respondedores NRS: Numerical-Rating Scale (Escala de Clasificación Numérica).

Figura 1. Proporción de sujetos adultos de 18 años y mayores con DA moderada a grave con ≥ 4 puntos de mejoría en la escala NRS de prurito máximo, en los estudios SOLO 1a y SOLO 2a (FAS)b

a En el análisis primario de los parámetros de eficacia, los sujetos, quienes recibieron tratamiento de rescate o con datos faltantes, fueron considerados como no respondedores.

b La serie de análisis completa (FAS) incluye a todos los sujetos aleatorizados.

En el estudio CHRONOS, de los 421 sujetos, 353 habían estado en el estudio durante 52 semanas en el momento del análisis de datos. De estos 353 sujetos, los respondedores en la semana 52 representan una mezcla de sujetos quienes mantuvieron su eficacia desde la semana 16 (es decir, el 53% de los sujetos respondedores a DUPIXENT® con IGA 0 o 1 en la semana 16, permanecieron como respondedores en la semana 52) y los sujetos que no fueron respondedores en la semana 16, quienes posteriormente respondieron al tratamiento (es decir, 24% de los sujetos no respondedores a DUPIXENT® con IGA 0 o 1 en la semana 16, se hicieron respondedores en la semana 52). Los resultados de los análisis de soporte de los 353 sujetos en el estudio de DUPIXENT® con TCS (estudio CHRONOS) se presentan en Tabla 2.

Tabla 2. Resultados de eficacia (IGA 0 o 1) de DUPIXENT® con TCS concomitantes en la semana 16 y 52 en sujetos adultos de 18 años y mayores con DA moderada a grave

	DUPIXENT® 300 mg cada 2 semanas	Placebo + TCS
Número de sujetosa	89	264
Respondedoresb,c en la semana 16 y 52	22%	7%
Respondedores en la semana 16 pero no respondedores en la semana 52	20%	7%
No respondedores en la semana 16 y respondedores en la semana 52	13%	6%
No respondedores en la semana 16 y 52	44%	80%
Tasa global de respondedoresb,c en la semana 52	36%	13%

a En el estudio CHRONOS, de los 421 sujetos aleatorizados y tratados, 68 sujetos (16%) no habían estado en el estudio durante 52 semanas en el momento del análisis de datos.

b El respondedor fue definido como un sujeto con una calificación de IGA de 0 o 1 (limpio o casi limpio) con una reducción de ≥ 2 puntos en una escala de 0-4 de IGA.

c Los sujetos quienes recibieron tratamiento de rescate con datos omitidos fueron considerados como no respondedores.

Los efectos del tratamiento por subgrupos (peso, edad, género, raza y tratamiento previo, incluyendo inmunosupresores) en estudios SOLO 1, SOLO 2 y CHRONOS fue generalmente consistente con los resultados de la población global del estudio.

En los estudios SOLO 1, SOLO 2 y CHRONOS, un tercer brazo de tratamiento aleatorizado de DUPIXENT® en dosis de 300 mg cada semana no demostró beneficio adicional del tratamiento sobre la dosis de DUPIXENT® de 300 mg cada 2 semanas.

Los sujetos del estudio SOLO 1 y del estudio SOLO 2 que tenían un IGA 0 o 1 con una reducción de ≥ 2 puntos se volvieron a asignar al estudio SOLO CONTINUE. El estudio SOLO CONTINUE evaluó múltiples regímenes de dosis de monoterapia con DUPIXENT® para mantener la respuesta al tratamiento. El estudio incluyó sujetos aleatorizados para continuar con DUPIXENT® 300 mg cada 2 semanas (62 sujetos) o cambiar a placebo (31 sujetos) durante 36 semanas. Las respuestas IGA 0 o 1 en la semana 36 fueron las siguientes: 33 (53%) en el grupo cada 2 semanas y 3 (10%) en el grupo placebo.

Respuesta clínica en pacientes no controlados adecuadamente con ciclosporinas, intolerantes a las ciclosporinas o para quienes el tratamiento con ciclosporinas no fue recomendable (estudio CAFE):

El estudio CAFE evaluó la eficacia de DUPIXENT® en comparación con placebo durante un periodo de tratamiento de 16 semanas, administrado con TCS concomitantes, en pacientes adultos con DA que no fueron controlados adecuadamente con ciclosporina oral o que son intolerantes a ésta o para quienes este tratamiento está actualmente contraindicado o no es médicamente recomendable.

Se reclutó un total de 325 pacientes, con 210 pacientes que habían sido expuestos previamente a ciclosporina y 115 pacientes que nunca habían sido expuestos a ciclosporina debido a que el tratamiento con ciclosporina no era médicamente recomendable. La edad media fue 38.4 años, 38.8% fueron mujeres, la puntuación EASI media basal fue 33.1, el BSA media fue 55.7, la NRS de prurito semanal basal promedio fue 6.4, la puntuación SCORAD media basal fue 67.2 y el DLQI medio basal fue 13.8.

El criterio de valoración primario fue la proporción de pacientes con EASI-75 a la semana 16. Los criterios de valoración primarios y secundarios para el estudio CAFE de 16 semanas se resumen en la Tabla 3.

Tabla 3. Resultados de los criterios de valoración primarios y secundarios en el estudio CAFE

	Placebo + TCS	DUPIXENT® 300 mg cada 2 semanas + TCS	DUPIXENT® 300 mg cada semana + TCS
Pacientes aleatorizados	108	107	110
EASI-75%, de	29.6%	62.6%	59.1%
EASI, media LS del % de cambio desde la basal	-46.6 (2.76)	-79.8 (2.59)	-78.2 (2.55)
NRS de prurito, media LS % de cambio desde la (+/-SE)	-25.4% (3.39)	-53.9% (3.14)	-51.7% (3.09)
SCORAD, media LS del % cambio desde la base	-29.5% (2.55)	-62.4% (2.48)	-58.3% (2.45)
DLQI, media LS del desde la basal (SE)	-4.5 (0.49)	-9.5 (0.46)	-8.8 (0.45)

En el subgrupo de pacientes que se asemejó a la población del estudio CAFE dentro del estudio CHRONOS de 52 semanas, 69.6% de los pacientes tratados con DUPIXENT® 300 mg cada 2 semanas alcanzó la EASI-75 contra 18.0% de los pacientes tratados con placebo en la semana 16 y 52.5% de los pacientes tratados con DUPIXENT® 300 mg cada 2 semanas contra 18.6% de los tratados con placebo en la semana 52. En este subgrupo, el porcentaje de cambio en la NRS de prurito desde la basal fue -51.4% contra -30.2% a la semana 16 y -54.8% contra -30.9% a la semana 52, para los grupos de DUPIXENT® 300 mg cada 2 semanas y placebo, respectivamente.

Sujetos pediátricos de 12 a 17 años con dermatitis atópica: La eficacia de la monoterapia con DUPIXENT® en sujetos pediátricos de 12 a 17 años se evaluó en un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo (estudio AD-1526) en 251 sujetos pediátricos de 12 a 17 años con DA moderada a grave definida por una puntuación de IGA ≥ 3 en la evaluación general de las lesiones por DA una escala de gravedad de 0 a 4, una puntuación EASI ≥ 16 en una escala de 0 a 72 y un mínimo de BSA afectada de ≥ 10%. Los sujetos elegibles inscritos en este ensayo tuvieron una respuesta previa inadecuada a la medicación tópica.

Los sujetos del grupo DUPIXENT® recibieron una dosis inicial de 400 mg en la semana 0, seguidos de 200 mg cada 2 semanas para sujetos con un peso inicial de < 60 kg o una dosis inicial de 600 mg en la semana 0, seguidos de 300 mg cada 2 semanas para sujetos con un valor inicial de peso ≥ 60 kg durante 16 semanas. DUPIXENT® se administró mediante inyección subcutánea. Si era necesario para controlar los síntomas intolerables, los sujetos podían recibir tratamiento de rescate a discreción del investigador. Los sujetos que recibieron tratamiento de rescate se consideraron no respondedores.

En el estudio AD-1526, la edad promedio fue de 14.5 años, la mediana del peso fue de 59.4 kg, el 41% de los sujetos eran mujeres, el 63% eran blancos, el 15% eran asiáticos y el 12% eran negros. Al inicio del estudio, el 46% de los sujetos tenía una puntuación IGA de 3 (DA moderada), el 54% tenía una puntuación IGA de 4 (DA grave), la BSA afectada promedio fue del 57% y el 42% había recibido inmunosupresores sistémicos anteriormente. Además, al inicio del estudio, la puntuación media de EASI fue de 36, y el promedio semanal de prurito máximo NRS fue de 8 en una escala de 0-10. En general, el 92% de los sujetos tenía al menos una afección alérgica comórbida, el 66% tenía rinitis alérgica, el 54% tenía asma y el 61% tenía alergias alimentarias.

Los criterios de valoración primarios fueron la proporción de sujetos con IGA 0 (claro) o 1 (casi claro) con al menos una mejora de 2 puntos, y la proporción de sujetos con EASI-75 (mejora de al menos el 75% en EASI), desde el inicio hasta la semana 16. Otros resultados evaluados incluyeron la proporción de sujetos con EASI-75 o EASI-90 (mejora de al menos 75% o 90% en EASI desde el inicio, respectivamente) y reducción de la picazón según lo medido por el pico prurito NRS.

Los resultados de eficacia en la semana 16 para el estudio AD-1526 son presentados en la Tabla 4.

Tabla 4. Resultados de eficacia de DUPIXENT® en el estudio AD-1526 en la semana 16 (FAS)a en sujetos pediátricos de 12 a 17 años con DA moderada a grave

	Placebo N = 85a	DUPIXENT®d 200 mg (< 60 Kg) o 300 mg (≥ 60 Kg) cada 2 semanas N = 82a
IGA 0 o 1b,c	2%	24%
EASl-50c	13%	61%
EASl-75c	8%	42%
EASl-90c	2%	23%
NRS de prurito, media LS % del cambio desde el valor inicial (+/-DE)	-19% (4.1)	-48% (3.4)
Pico del NRS de prurito (> 4-puntos de mejora)c	5%	37%

ª El conjunto de análisis completo (FAS) incluye todos los sujetos asignados al azar.

b El respondedor se definió como un sujeto con IGA 0 o 1 (claro o casi claro) con una reducción de ≥ 2 puntos en una escala de 0-4 IGA.

c Los sujetos que recibieron tratamiento de rescate o con datos faltantes se consideraron como no respondedores (59% y 21% en los grupos placebo y DUPIXENT®, respectivamente).

d En la semana 0, los sujetos recibieron 400 mg (peso basal < 60 kg) o 600 mg (peso basal ≥ 60 kg) de DUPIXENT®.

Un porcentaje mayor de sujetos asignados al azar a placebo necesitó tratamiento de rescate (corticosteroides tópicos, corticosteroides o inmunosupresores sistémicos no esteroideos) en comparación con el grupo DUPIXENT® (59% y 21%, respectivamente).

Una proporción significativamente mayor de sujetos asignados al azar a DUPIXENT® logró una rápida mejoría en la NRS de prurito en comparación con el placebo (definida como una mejora > 4 puntos tan pronto como en la semana 4, nominal de p<0.001) y la proporción de sujetos que respondieron en la NRS de prurito continuó aumentando a lo largo del periodo de tratamiento (ver Figura 2). La mejora en la NRS de prurito se produjo junto con la mejora de los signos objetivos de la dermatitis atópica.

Figura 2. Proporción de sujetos pediátricos de 12 a 17 años con DA moderada a grave con una mejora de ≥ 4 puntos en la NRS de prurito en el estudio AD-1526a (FAS)b

a En los análisis primarios de los criterios de valoración de eficacia, los sujetos que recibieron tratamiento de rescate o con datos faltantes se consideraron no respondedores.

b El conjunto de análisis completo (FAS) incluye todos los sujetos asignados al azar.

La eficacia a largo plazo de DUPIXENT® en pacientes adolescentes con DA de moderada a grave que habían participado en estudios clínicos previos de DUPIXENT® se evaluó en un estudio de extensión abierto (estudio AD-1434). Los datos de eficacia de este estudio sugieren que el beneficio clínico proporcionado en la semana 16 se mantuvo hasta la semana 52.

Sujetos pediátricos de 6 a 11 años con dermatitis atópica: Se evaluó la eficacia y seguridad del uso concomitante de DUPIXENT® con TCS en sujetos pediátricos en un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo (estudio AD-1652) en 367 sujetos de 6 a 11 años, con DA grave definida por un puntuación IGA de 4 (escala de 0 a 4), puntuación EASI ≥ 21 (escala de 0 a 72) y afectación mínima de BSA de ≥ 15%. Los sujetos elegibles a reclutamiento en este estudio tenían una respuesta inadecuada al tratamiento tópico previo. La inscripción se estratificó por peso inicial (< 30 kg; ≥ 30 kg).

Los sujetos del grupo DUPIXENT® cada 4 semanas + TCS recibieron una dosis inicial de 600 mg el día 1, seguida de 300 mg cada 4 semanas, desde la semana 4 hasta la semana 12, independientemente del peso. Los sujetos del grupo DUPIXENT cada 2 semanas + TCS con un peso inicial de < 30 kg recibieron una dosis inicial de 200 mg el día 1, seguida de 100 mg cada 2 semanas, desde la semana 2 hasta la semana 14, y los sujetos con un peso inicial de ≥ 30 kg recibieron una dosis inicial dosis de 400 mg el día 1, seguida de 200 mg cada 2 semanas desde la semana 2 hasta la semana 14. Se permitió que los sujetos recibieran tratamiento de rescate a discreción del investigador. Los sujetos que recibieron tratamiento de rescate se consideraron no respondedores.

En el estudio AD-1652, la edad media fue de 8.5 años, la mediana del peso fue de 29.8 kg, el 50% de los sujetos eran mujeres, el 69% eran blancos, el 17% eran negros y el 8% eran asiáticos. Al inicio del estudio, la afectación media del promedio de superficie corporal afectada (BSA) fue del 58% y el 17% había recibido previamente inmunosupresores sistémicos no esteroideos. Además, al inicio del estudio, la puntuación media de EASI fue de 37.9 y la media semanal de la peor puntuación diaria de prurito fue de 7.8 en una escala de 0 a 10. En general, el 92% de los sujetos tenían al menos una condición alérgica comórbida; el 64% tenía alergias alimentarias, el 63% tenía otras alergias, el 60% tenía rinitis alérgica y el 47% tenía asma.

La variable principal fue la proporción de pacientes con IGA 0 (claro) o 1 (casi claro) en la semana 16. Otros resultados evaluados incluyeron la proporción de pacientes con EASI-75 o EASI-90 (mejora de al menos 75% o 90% en EASI desde el inicio, respectivamente), el porcentaje de cambio en EASI desde el inicio hasta la semana 16 y reducción de la picazón medida por el pico de prurito NRS (mejora de ≥ 4 puntos).

La Tabla 5 presenta los resultados por estrato de peso inicial para los regímenes de dosis aprobados.

Tabla 5. Resultados de eficacia de DUPIXENT® con TCS concomitante en el estudio AD-1652 en la semana 16 (FAS)ª en sujetos pediátricos de 6 a 11 años con DA

	DUPIXENT® 300 mg cada 4 semanas (Q4W) + TCSd (N = 61)	Placebo + TCS (N = 61)	DUPIXENT® 200 mg cada 2 semanas (Q2W) + TCSe (N = 59)	Placebo + TCS (N = 62)
	< 30 Kg	< 30 Kg	≥ 30 Kg	≥ 30 Kg
IGA 0 o 1b,c	30%	13%	39%	10%
EASI-75c	75%	28%	75%	26%
EASI-90c	46%	7%	36%	8%
Prurito pico NRS (mejoría ≥ 4 puntos)c	54%	12%	61%	13%

ª El conjunto de análisis completo (FAS) incluye todos los sujetos asignados al azar.

b El respondedor se definió como un sujeto con IGA 0 o 1 (limpio o casi limpio).

c Los sujetos que recibieron tratamiento de rescate o con datos faltantes se consideraron como no respondedores.

d En el día 1, los sujetos recibieron 600 mg de DUPIXENT®.

e En el día 1, los sujetos recibieron 200 mg (peso inicial < 30 kg) o 400 mg (peso inicial ≥ 30 kg) de DUPIXENT®.

Una mayor proporción de sujetos aleatorizados a DUPIXENT® + TCS logró una mejora en el pico de prurito NRS en comparación con placebo + TCS (definido como una mejoría de ≥ 4 puntos en la semana 16), ver figura 3.

Figura 3. Proporción de sujetos pediátricos de 6 a 11 años con DA con una mejora de ≥ 4 puntos en la escala numérica de prurito (NRS) a la semana 16 en el estudio AD-1652a (FAS)b

a En los análisis primarios de los criterios de valoración de eficacia, los sujetos que recibieron tratamiento de rescate o con datos faltantes se consideraron no respondedores.

b El conjunto de análisis completo (FAS) incluye todos los sujetos asignados al azar.

Sujetos pediátricos de 6 meses a 5 años con dermatitis atópica:

La seguridad y eficacia del uso concomitante de DUPIXENT® con TCS en sujetos pediátricos fue evaluado en un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo (AD-1539) en 162 sujetos de 6 meses a 5 años, con dermatitis atópica de moderada a grave definida por una puntuación IGA≥3 (en la escala de 0 a 4), una puntuación EASI≥16 (en la escala de 0 a 72) y una participación mínima de BSA≥10%. Los sujetos elegibles inscritos en este estudio habían tenido una previa respuesta inadecuada a medicación tópica. La inscripción fue estratificada por un peso inicial (≥ 5 a <15 kg y ≥15 a <30 kg).

Los sujetos en el grupo de DUPIXENT® + TCS cada 4 semanas con un peso inicial de (≥ 5 a < 15 kg recibieron una dosis inicial de 200 mg en el día 1, seguida de una dosis de 200 mg cada 4 semanas de la semana 4 a la 12, y los sujetos con un peso inicial de ≥15 a <30 kg recibieron una dosis inicial de 300 mg en el día 1, seguida de una dosis de 300 mg cada 4 semanas de la semana 4 a la 12. Se les permitió a los sujetos recibir tratamiento de rescate bajo consideración del investigador. Los sujetos que recibieron tratamiento de rescate se consideraron como no-respondedores.

En el estudio AD-1539, la edad media fue de 3.8 años, la mediana del peso fue de 16.5 kg, 39% de los sujetos fueron mujeres, 69% blancos, 19% negros y 6% asiáticos. Al inicio, el promedio de la participación de BSA fue de 58%, y 29% de los sujetos había recibido inmunosupresores sistémicos previamente.

Además, al inicio, el promedio de la puntuación de EASI fue 34.1, y el promedio semanal de la puntuación de la peor comezón/rascada diaria fue de 7.6 en una escala de 0-10. En general, el 81.4% de los sujetos tenían al menos una condición alérgica co-mórbida: 68.3% tenían alergias alimenticias, 52.8% tenían otras alergias, 44.1% tenían rinitis alérgica y 25.5% tenían asma.

La variable principal fue la proporción de sujetos con un IGA de 0 (libre) o 1 (casi libre) en la semana 16. Otros resultados evaluados incluyeron la proporción de sujetos con EASI-75 o EASI-90 (mejora en al menos 75% o 90% en EASI desde el inicio, respectivamente), y la reducción en la comezón medida por la NRS de la peor comezón/rascada (mejora de ≥4 puntos).

Los resultados de eficacia del estudio AD-1539 en la semana 16 se presentan en la tabla 6.

Tabla 6. Resultados de eficacia de DUPIXENT® con TCS concomitante en AD-1539 en la semana 16 (FAS)ª en sujetos pediátricos de 6 meses a 5 años con dermatitis atópica de moderada a grave

	DUPIXENT®+ TCS 200 mg (5 a <15 kg) o 300 mg (15 a <30 kg) Cada 4 semanasd (N = 83)ª	PLACEBO+ TCS (N = 79)ª	Diferencia vs. Placebo (IC del 95%)
IGA 0 o 1b,c	28%	4%	24%(13%, 34%)
EASl-75C	53%	11%	42% (29%, 55%)
EASl-90C	25%	3%	23% (12%, 33%)
NRS de la peor rascada/comezón (mejora en ≥4 puntos)C	48%	9%	39% (26%, 52%)

IC = Intervalo de confianza.

ª Serie de análisis completo (FAS) incluye a todos los sujetos aleatorizados.

b El respondedor fue definido como un sujeto con un IGA de 0 o 1 (libre o casi libre).

c Se consideraron como no-respondedores los sujetos que recibieron un tratamiento de rescate (63% y 19% en los brazos del grupo placebo y de DUPIXENT®, respectivamente) o con datos faltantes.

d En el día 1, los sujetos que recibieron 200 mg (5 a <15 g) o 300 mg (15 a <30 kg) de DUPIXENT®.

Asma: El programa de desarrollo de asma para pacientes de 12 años y mayores incluyó tres estudios aleatorizados, doble ciego, controlados por placebo, de grupos paralelos y multicéntricos (estudios DRI12544, QUEST y VENTURE) de 24 a 52 semanas de duración del tratamiento, en los que se reclutó un total de 2,888 sujetos. Para los sujetos reclutados en los estudios DRI12544 y QUEST se requirió que tuvieran antecedentes de una o más exacerbaciones de asma que requirieron tratamiento con corticosteroides sistémicos o visita al departamento de urgencias u hospitalización para el tratamiento del asma en el año previo al ingreso al estudio. Los sujetos reclutados en el estudio VENTURE requirieron dependencia de corticosteroides orales diarios además de uso regular de dosis altas de corticosteroides inhalados más un controlador adicional. En los 3 estudios, los sujetos fueron reclutados sin requerir un mínimo en el conteo de eosinófilos sanguíneos basales. En los estudios QUEST y VENTURE, se excluyeron los sujetos con niveles basales de eosinófilos sanguíneos de > 1500 células/μL (< 1.3%). DUPIXENT® fue administrado como adyuvante al tratamiento de asma inicial. Los sujetos que continuaron con tratamiento de asma inicial durante todo el tiempo de los estudios, excepto en el estudio VENTURE en el que la dosis de OCS se redujo como se describe a continuación.

Estudio DRI12544: El estudio DRI12544 fue un estudio de rango de dosis de 24 semanas que incluyó a 776 sujetos adultos (18 años y mayores). DUPIXENT® en comparación con placebo fue evaluado en sujetos adultos con asma de moderada a grave con media o alta dosis de corticosteroide inhalado y un beta agonista de acción prolongada. Los sujetos fueron aleatorizados para recibir 200 mg (N=150) o 300 mg (N=157) de DUPIXENT® cada dos semanas o 200 mg (N =154) o 300 mg (N=157) de DUPIXENT® cada 4 semanas después de una dosis inicial de 400 mg, 600 mg o placebo (N=158), respectivamente. El criterio de valoración primario fue la media del cambio desde el valor basal hasta la semana 12 en FEV1 (L) en sujetos con un recuento basal de eosinófilos sanguíneos (≥ 300 células/μL). Otros criterios de valoración incluyeron el cambio porcentual desde el valor basal en el FEV1 y la tasa anualizada de eventos de exacerbación de asma grave durante el periodo de tratamiento controlado con placebo de 24 semanas. Los resultados se evaluaron en la población total y los subgrupos basados en el recuento basal de eosinófilos sanguíneos (≥ 300 células/μL y < 300 células/μL). Los criterios de valoración secundarios adicionales incluyeron la media del cambio de las tasas basales y del respondedor en los pacientes reportados en el Cuestionario de Control del Asma (ACQ-5) y del Cuestionario de Calidad de Vida en Asma, puntajes de versión estandarizada [AQLQ (S)].

Estudio QUEST: El estudio QUEST fue un estudio de 52 semanas que incluyó a 1,902 sujetos adultos y pediátricos (12 años y mayores). DUPIXENT® en comparación con placebo fue evaluado en 107 sujetos pediátricos de 12 a 17 años y 1,795 sujetos adultos con asma moderada a grave con media o alta dosis de corticosteroide inhalado (ICS) y un mínimo de uno y hasta dos medicamentos controladores adicionales. Los sujetos fueron aleatorizados para recibir 200 mg (N=631) o 300 mg (N=633) de DUPIXENT® cada 2 semanas (o un placebo correspondiente para 200 mg [N=317] o 300 mg [N=321] cada 2 semanas) después de una dosis inicial de 400 mg, 600 mg o placebo respectivamente. Los criterios de valoración primarios fueron la tasa anualizada de eventos de exacerbación grave durante el periodo controlado por placebo de 52 semanas y el cambio desde el basal en FEV1 pre-broncodilatador en la semana 12 en la población total (sin restricción por conteos mínimos basales de eosinófilos en sangre). Los criterios de valoración secundarios adicionales incluyeron las tasas anualizadas de exacerbación grave y FEV1, en sujetos con diferentes niveles basales de eosinófilos en sangre, así como la tasa del respondedor en los puntajes ACQ-5 y AQLQ(S).

Estudio VENTURE: El estudio VENTURE fue un estudio de reducción de corticosteroides orales de 24 semanas en 210 sujetos adultos y pediátricos de 15 años y mayores con asma que requirieron corticosteroides orales diarios, además del uso regular de altas dosis de corticosteroides inhalados más un controlador adicional. Después de optimizar la dosis de OCS durante el periodo de selección, los sujetos recibieron 300 mg de DUPIXENT® (N=103) o placebo (N=107) una vez cada 2 semanas durante 24 semanas después de una dosis inicial de 600 mg o placebo. Los sujetos continuaron recibiendo su medicamento existente para el asma durante el estudio; sin embargo, su dosis de OCS la cual se redujo cada 4 semanas durante la fase de reducción de OCS (semana 4-20), siempre que se mantuviera el control del asma. El criterio de valoración primario fue la reducción porcentual de la dosis de corticosteroides orales en las semanas 20 a 24 en comparación con la dosis basal, mientras se mantiene el control del asma en la población total (sin restricción por conteos mínimos basales de eosinófilos en sangre). Los criterios de valoración secundarios adicionales incluyeron la tasa anualizada de episodios de exacerbación grave durante el periodo de tratamiento y la tasa de respondedores en los puntajes ACQ-5 y AQLQ (S).

La demografía y las características basales de estos 3 ensayos se proporcionan en la Tabla 7 a continuación.

Tabla 7. Características demográficas y basales

de los ensayos de asma

Parámetro	DRI12544 (N = 776)	QUEST (N = 1902)	VENTURE (N = 210)
Media de edad (años) (DE)	49 (13)	48 (15)	51 (13)
% Mujeres	63	63	61
% Blancos	78	83	94
Duración del asma (años), media (± DE)	22 (15)	21 (15)	20 (14)
No fumadores (%)	77	81	81
Media de exacerbaciones del año previo (± DE)	2.2 (2.1)	2.1 (2.2)	2.1 (2.2)
Uso de alta dosis de ICS (%)	50	52	89
FEV1 (L) antes de la dosis al inicio (± DE)	1.84 (0.54)	1.78 (0.60)	1.58 (0.57)
Media del porcentaje de FEV1 previsto al inicio (%) (± DE)	61 (11)	58 (14)	52 (15)
% Reversibilidad (± DE)	27 (15)	26 (22)	19 (23)
% Total de antecedentes médicos atópicos	73	78	72
(%DA, % NP, % RA)	(8, 11, 62)	(10, 13, 69)	(8, 21, 56)
Media de ppb de FeNO (± DE)	39 (35)	35 (33)	38 (31)
Media de IgE total IU/mL (± DE)	435 (754)	432 (747)	431 (776)
Media del conteo basal de eosinófilos (± DE) células/μL	350 (430)	360 (370)	350 (310)

ICS = corticosteroide inhalado; FEV1 = volumen espiratorio forzado en 1 segundo; DA = dermatitis atópica; NP= poliposis nasal; RA=rinitis alérgica; FeNO=fracción de óxido nítrico exhalado.

Exacerbaciones: Los estudios DRI12544 y QUEST evaluaron la frecuencia de las exacerbaciones de asma grave definidas como el deterioro del asma que requiere el uso de corticosteroides sistémicos durante al menos 3 días o la hospitalización o la visita a la sala de urgencias debido al asma que requirió corticosteroides sistémicos. En la población del análisis primario (sujetos con un recuento basal de eosinófilos en sangre de ≥ 300 células/μL en el estudio DRI12544 y la población total del estudio QUEST), los sujetos que recibieron DUPIXENT® 200 mg o 300 mg cada 2 semanas tuvieron reducciones significativas en la tasa de exacerbaciones graves de asma en comparación con el placebo. En la población total del estudio QUEST, la tasa de exacerbaciones graves fue de 0.46 y 0.52 para DUPIXENT® 200 mg cada 2 semanas y 300 mg cada 2 semanas, respectivamente, en comparación con las tasas de placebo de 0.87 y 0.97, respectivamente. La proporción de exacerbaciones graves en comparación con el placebo fue de 0.52 (95% IC: 0.41, 0.66) y de 0.54 (95% IC: 0.43, 0.68) para DUPIXENT® 200 mg cada 2 semanas y 300 mg cada 2 semanas, respectivamente. Los resultados en sujetos con recuento basal de eosinófilos en sangre ≥ 300 células/μL en los estudios DRI12544 y QUEST se muestran en la tabla 8.

Las tasas de respuesta de los valores iniciales de eosinófilos y FeNO en sangre basal para el estudio QUEST se muestran para la población general en la figura 4 y en la figura 5, respectivamente. La elevación de FeNO puede ser un marcador de asma del fenotipo eosinofílico cuando está respaldada por datos clínicos. Los análisis de subgrupos preespecificados de los estudios DRI12544 y QUEST demostraron que hubo mayores reducciones en las exacerbaciones graves en los sujetos con niveles basales más altos de eosinófilos (≥150 células/μL) y FeNO (≥25 ppb) en sangre. En el estudio QUEST, las reducciones en las exacerbaciones fueron significativas en el subgrupo de sujetos con eosinófilos basales ≥ 150 células/μL. En sujetos con un recuento basal de eosinófilos en sangre < 150 células/μL y FeNO <25 ppb, se observaron tasas de exacerbación graves similares entre DUPIXENT® y el placebo.

En el estudio QUEST, el cociente de tasa estimado de exacerbaciones que dieron lugar a hospitalizaciones y/o visitas a la sala de emergencia respecto al placebo fue de 0.53 (95% IC: 0.28, 1.03) y 0.74 (95% IC: 0.32, 1.70) con DUPIXENT® 200 mg o 300 mg cada 2 semanas, respectivamente.

Tabla 8. Tasa de exacerbaciones graves en los estudios DRI12544 y QUEST

Estudio	Tratamiento	EOS sanguíneos basales ≥ 300 células/μL (análisis primario de población, estudio DRI12544)
Estudio	Tratamiento	N	Tasa (IC 95%)	Relación proporcional (IC 95%)
DRI12544	DUPIXENT® 200 mg cada 2 semanas	65	0.30 (0.13, 0.68)	0.29 (0.11, 0.76)
	DUPIXENT® 300 mg cada 2 semanas	64	0.20 (0.08, 0.52)	0.19 (0.07, 0.56)
	Placebo	68	1.04 (0.57, 1.90)
QUEST	DUPIXENT® 200 mg cada 2 semanas	264	0.37 (0.29, 0.48)	0.34 (0.24, 0.48)
	Placebo	148	1.08 (0.85, 1.38)
	DUPIXENT® 300 mg cada 2 semanas	277	0.40 (0.32, 0.51)	0.33 (0.23, 0.45)
	Placebo	142	1.24 (0.97, 1.57)

Figura 4. Riesgo relativo en la tasa de eventos anualizados de exacerbaciones graves en el recuento basal de eosinófilos en sangre (células/μL) en sujetos con asma moderada a grave (QUEST)

Figura 5. Riesgo relativo en la tasa de eventos anuales de exacerbaciones graves en el grupo basal de FeNO (ppb) en sujetos con asma moderada a grave (QUEST)

El tiempo hasta la primera exacerbación fue más prolongado para los sujetos que recibieron DUPIXENT® en comparación con el placebo en el estudio QUEST (Figura 6).

Figura 6. Curva de incidencia de Kaplan Meier para el tiempo hasta la primera exacerbación grave en sujetos con asma moderada a grave con eosinófilos basales de ≥ 300 células/μL (estudio QUEST)a

a En el momento del cierre de la base de datos, no todos los sujetos habían completado la Semana 52.

Función pulmonar: Se observaron aumentos significativos en el FEV1 pre-broncodilatador en la semana 12 para los estudios DRI12544 y QUEST en el análisis primario de población (sujetos con los recuentos basales de eosinófilos en sangre de ≥ 300 células/μL en el estudio DRI12544 y en la población total del estudio QUEST). En la población total del estudio QUEST, el cambio medio de LS FEV1 desde los valores iniciales fue de 0.32 L (21%) y 0.34 L (23%) para DUPIXENT® 200 mg cada 2 semanas y 300 mg cada 2 semanas, respectivamente, en comparación con las medias de placebo correspondiente de 0.18 L (12%) y 0.21 L (14%). La diferencia de tratamiento promedio respecto al placebo fue de 0.14 L (95% IC: 0.08, 0.19) y 0.13 L (95% IC: 0.08, 0.18) para DUPIXENT® 200 mg cada 2 semanas y 300 mg cada 2 semanas, respectivamente. Los resultados en sujetos con conteos basales de eosinófilos en sangre ≥ 300 células/μL en los estudios DRI12544 y QUEST se muestran en la Tabla 9.

La mejoría en el FEV1 por los valores basales de eosinófilos y FeNO en sangre para el estudio QUEST se muestran en la Figura 7 y 8, respectivamente. El análisis de subgrupos de los estudios DRI12544 y QUEST demostró una mejoría mayor en los sujetos con valores basales de eosinófilos en sangre mayores (≥ 150 células/μL) o FeNO (≥ 25 ppb). En sujetos con una cuenta basal de eosinófilos < 150 células/μL y FeNO <25 ppb en sangre, se observaron diferencias similares en FEV1 entre DUPIXENT® y placebo.

Los principales cambios de FEV1 a través del tiempo en el estudio QUEST se muestran en la figura 9.

Tabla 9: Media del cambio y diferencia contra placebo desde el valor basal respecto FEV1 pre-broncodilatador en la semana 12 en sujetos con asma moderada a grave (DRI12544 y QUEST)

Estudio	Tratamiento	EOS sanguíneos basales ≥ 300 células/μL (análisis primario de población, estudio DRI12544)
Estudio	Tratamiento	N	Media LS del cambio desde valores basal L (%)	Media LS diferencia frente a placebo (IC 95%)
Estudio DRI12544	DUPIXENT® 200 mg cada 2 semanas	65	0.43 (25.9)	0.26 (0.11, 0.40)
	DUPIXENT® 300 mg cada 2 semanas	64	0.39 (25.8)	0.21 (0.06, 0.36)
	Placebo	68	0.18 (10.2)
Estudio QUEST	DUPIXENT® 200 mg cada 2 semanas	264	0.43 (29.0)	0.21 (0.13, 0.29)
	Placebo	148	0.21 (15.6)
	DUPIXENT® 300 mg cada 2 semanas	277	0.47 (32.5)	0.24 (0.16, 0.32)
	Placebo	142	0.22 (14.4)

Figura 7. Media LS de la diferencia del cambio desde el valor basal respecto al placebo en la semana 12 en FEV1 pre-broncodilatador a través del conteo de eosinófilos basales (células/μL) en sujetos con asma moderada a grave (QUEST)

Figura 8. Media LS de la diferencia del cambio basal vs. placebo en la semana 12 en el FEVl pre-broncodilatador en el valor basal de FeNO (ppb) en sujetos con asma moderada a grave (QUEST)

Figura 9. Media del cambio desde el valor basal en el FEV1 pre-broncodilatador (L) a lo largo del tiempo en sujetos con asma moderada a grave con eosinófilos basales ≥ 300 células/μL (Estudio QUEST)

Criterios de valoración secundarios adicionales: ACQ-5 y AQLQ (S) fueron analizados en el estudio QUEST en la semana 52. La tasa de respuesta fue definida como una mejora en la puntuación de 0.5 o más [rango de la escala de 0-6 para ACQ-5 y 1-7 para AQLQ (S)].

• La tasa de respuesta ACQ-5 para DUPIXENT® 200 mg y 300 mg cada 2 semanas en la población total fue 69% respecto al 62% de grupo placebo (proporción de probabilidad 1.37; 95% IC: 1.01, 1.86) y 69% respecto al 63% de grupo placebo (proporción de probabilidad 1.28; 95% IC: 0.94, 1.73), respectivamente, y la tasa de respuesta de AQLQ(S) fue de 62% respecto al 54% de grupo placebo (proporción de probabilidad 1.61; 95% IC: 1.17, 2.21) y 62% respecto al 57% de grupo placebo (proporción de probabilidad 1.33; 95% IC: 0.98, 1.81), respectivamente.

• La tasa de respuesta ACQ-5 para DUPIXENT® 200 mg y 300 mg cada 2 semanas en sujetos con valores basales de eosinófilos en sangre de ≥ 300 células/μL fue de 75% respecto al 67% de grupo placebo (proporción de probabilidad 1.46; 95% IC: 0.90, 2.35) y 71% respecto al 64% de grupo placebo (proporción de probabilidad 1.39; 95% IC: 0.88, 2.19), respectivamente, y la tasa de respuesta de AQLQ (S) fue de 71% respecto al 55% de grupo placebo (proporción de probabilidad 2.02; 95% IC: 1.24, 3.32) y 65% respecto al 55 % de grupo placebo (proporción de probabilidad 1.79; 95% IC: 1.13, 2.85), respectivamente.

Reducción de corticosteroides orales (estudio VENTURE): El estudio VENTURE evaluó el efecto de DUPIXENT® en la reducción del uso de corticosteroides orales de mantenimiento. La media basal del uso de corticosteroides orales fue de 12 mg en el grupo que recibió placebo y 11 mg en el grupo que recibió DUPIXENT®. Los resultados de los criterios de valoración primarios fueron la reducción del porcentaje desde el valor inicial de la dosis final de corticosteroides orales en la semana 24 mientras se mantenía el control del asma.

En comparación con el placebo, los sujetos que recibieron DUPIXENT® lograron mayores reducciones en el mantenimiento diario de la dosis de corticoesteroides orales, mientras mantenían el control del asma. El porcentaje medio de reducción en la dosis diaria de OCS desde el inicio del estudio fue del 70% (mediana del 100%) en sujetos que recibieron DUPIXENT® (95% IC: 60%, 80%) en comparación con el 42% (mediana del 50%) en sujetos que recibieron placebo (95% IC: 33%, 51%). Se observaron reducciones del 50% o más en la dosis de OCS en 82 (80%) sujetos que recibieron DUPIXENT® en comparación con 57 (53%) en los que recibieron placebo. La proporción de sujetos con una dosis final media inferior a 5 mg en la semana 24 fue del 72% para DUPIXENT® y del 37% para placebo (proporción de probabilidad 4.48; 95% IC: 2.39, 8.39).Un total de 54 (52%) sujetos que recibieron DUPIXENT® contra 31 (29%) sujetos en el grupo de placebo tuvieron una reducción del 100% en su dosis de OCS.

En este ensayo de 24 semanas, las exacerbaciones del asma (definidas como un aumento temporal en la dosis de corticosteroides orales durante al menos 3 días) fueron menores en los sujetos que recibieron DUPIXENT® en comparación con los que recibieron placebo (tasa anualizada de 0.65 y 1.60 para el grupo DUPIXENT® y placebo, respectivamente; el cociente de tasas 0.41 [95% IC 0.26, 0.63]) y la mejoría en el FEV1 pre broncodilatador desde el inicio hasta la Semana 24 fue mayor en los sujetos que recibieron DUPIXENT® en comparación con los que recibieron placebo (diferencia de medias de LS para DUPIXENT® respecto al placebo de 0.22 L [95% IC: 0.09 a 0.34 L]). Los efectos en la función pulmonar y en la reducción de esteroides orales y exacerbación fueron similares, independientemente de los niveles basales de eosinófilos en la sangre. El ACQ-5 y AQLQ (S) también se evaluaron en el estudio VENTURE y mostraron mejoras similares a las del estudio QUEST.

Ensayo de extensión a largo plazo (TRAVERSE): La eficacia a largo plazo de DUPIXENT® en 2282 adultos y adolescentes con asma de moderada a grave, y los adultos con asma dependiente de corticoesteroides orales, que habían participado en ensayos clínicos anteriores de DUPIXENT®, se evaluó en el estudio abierto (TRAVERSE). En este estudio, el beneficio clínico de DUPIXENT®, incluyendo la reducción de las exacerbaciones y la mejora de la función pulmonar, se mantuvo hasta las 96 semanas. En la población con asma dependiente de los corticosteroides orales, hubo una reducción sostenida de las exacerbaciones y se mantuvo una mejoría en la función pulmonar, a pesar de la continua disminución o interrupción de la dosis oral de corticoesteroides hasta las 96 semanas. También se observó un mantenimiento similar del efecto para ACQ-5 y AQLQ(S) en la semana 48 (ver tabla 10). También se observaron resultados consistentes en el subgrupo de pacientes con dosis altas de ICS.

Tabla 10. Tasa de exacerbaciones graves, cambio medio desde el valor basal en FEV1, ACQ-5 y AQLQ (s) tasas de respuesta en TRAVERSEa (niveles basales de eosinófilos en sangre 150 y 300 células/μL y FeNO a 25 ppb)

Tratamiento	EOS ≥ 150 células/μL		EOS ≥ 300 células/μL		EOS ≥ 25 ppb
Tasa de exacerbaciones graves no ajustadas durante la semana 96
	N	Tasa	N	Tasa	N	Tasa
DUPIXENT® 300 mg cada 2 semanas	1496	0.30	905	0.27	1050	0.26
Cambio medio desde el valor basal en el FEV1 en la semana 96
	N	Media desde la línea basal L (%)	N	Media desde la línea basal L (%)	N	Media desde la línea basal L (%)
DUPIXENT® 300 mg cada 2 semanas	865	0.33 (21.1)	511	0.42 (27.3)	596	0.39 (24.6)
ACQ-5 en la semana 48b
	N	Tasa de respuesta (%)	N	Tasa de respuesta (%)	N	Tasa de respuesta (%)
DUPIXENT® 300 mg cada 2 semanas	1412	87.3	855	88.8	998	88.7
AQLQ(S) en la semana 48b
	N	Tasa de respuesta (%)	N	Tasa de respuesta (%)	N	Tasa de respuesta (%)
DUPIXENT® 300 mg cada 2 semanas	1,366	77.8	829	81.7	967	79.1

a . En los estudios de estudio de TRAVERSE, los pacientes pasaron por los estudios pivotales de asma DRI12544 y QUEST.

b ACQ-5 y AQLQ(S) no se recopilaron después de la semana 48.

Sujetos pediátricos de 6 a 11 años con asma:

La eficacia y seguridad de DUPIXENT® en pacientes pediátricos fue evaluada en un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo de 52 semanas (estudio VOYAGE) en 408 sujetos de 6 a 11 años, con asma moderada a grave en una dosis de media a alta de ICS y un control de medicación secundario o una alta dosis de ICS única. Los sujetos debían tener historial de 1 o más exacerbaciones de asma que requirieron tratamiento con corticosteroides sistémicos, una visita a emergencias u hospitalización por el tratamiento de asma en el año previo al ingreso al estudio. Los sujetos fueron aleatorizados para recibir DUPIXENT® (N=273) o placebo (N=135) cada dos semanas de acuerdo con su peso corporal <30 kg (100 mg cada 2 semanas) o ≥30 (200 mg cada dos semanas). La efectividad de DUPIXENT® 300 mg cada 4 semanas fue extrapolada de la eficacia de 100 mg cada dos semanas en el estudio VOYAGE con el soporte de los análisis farmacocinéticos de la población que mostraron mayores niveles de exposición al fármaco con 300 mg cada 4 semanas (ver sección Farmacocinética y farmacodinamia-Uso pediátrico).

La variable principal fue la tasa anual de eventos de exacerbación grave de asma durante el periodo de 52 semanas controlado con placebo. Las exacerbaciones graves de asma fueron definidas como un deterioro de asma que requirió el uso de corticosteroides sistémicos por al menos 3 días; haber necesitado hospitalización o visita a emergencias, debido a un evento de asma que requiriera corticosteroides sistémicos. La variable clave secundaria fue el cambio con respecto a basal del porcentaje FEV1 pre-broncodilatador en la semana 12.

Otras variables secundarias adicionales incluyeron el promedio del cambio basal y la tasa de respuesta en los resultados del ACQ-7-IA (Cuestionario de control de asma-7-administrado por el entrevistador) y del PAQLQ(S)-IA (Cuestionario de calidad de vida de asma pediátrica con actividades estandarizadas administrado por el entrevistador).

Las características demográficas y basales del estudio VOYAGE se presentan en la tabla 11.

Tabla 11. Características demográficas y basales del estudio VOYAGE

Parámetro	Estudio VOYAGE (N=408}
Edad promedio (años) DE	9 (2)
% Muieres	36
% Blancos	88
Peso corporal promedio (kg)	36
Promedio de exacerbaciones en el año previo (± DE)	2.4 (2.2)
Dosis alta de ICS (%)	44
Dosis previa de FEV1 (L) basal ( ± SD)	1.48 (0.41)
Porcentaje promedio predicho de FEV1 (%) (± DE)	78 (15)
Promedio del % de reversibilidad ( ± DE)	20 (21)
Porcentaje del conjunto de historial médico atópico	92
(DA%, RA%)	(36, 82)
Promedio de FeNO ppb ( ± DE)	28 (24)
% suietos con FeNO ppb ≥ 20	50
Mediana de IqE total UI/ml ( ± DE)	792 (1093)
Promedio de la cuenta de eosinófilos en la línea base ( ± DE) células/μL	502 (395)

ICS = corticosteroides inhalados; FEV1 = Volumen espiratorio forzado en 1 segundo; DA = Dermatitis atópica; RA = Rinitis alérgica; FeNO = Fracción de óxido nítrico exhalado

DUPIXENT® redujo significativamente la tasa anualizada de eventos graves de exacerbación de asma durante el periodo de tratamiento de 52 semanas comparado con placebo en poblaciones con un fenotipo eosinofílico indicado por eosinófilos elevados en sangre y/o población con FeNO elevado.

Los resultados del análisis de sub-grupo del tratamiento con DUPIXENT® basado en los niveles de eosinófilos o FeNO basales fueron similares a los de los estudios en sujetos pediátricos (12 a 17 años) y adultos y están descritos para la población de asma de sujetos pediátricos (12 a 17 años) y adultos mencionada. En sujetos con una cuenta de eosinófilos en sangre en la línea basal < 150 células/μL y FeNO <20 ppb, se observaron tasas similares de exacerbación de asma grave entre DUPIXENT® y placebo.

Se observaron mejoras significativas en el porcentaje FEV1 pre-broncodilatador previsto en la semana 12. Se observaron mejoras significativas en el porcentaje de FEV1 previsto a partir de la semana 2 y se mantuvieron hasta la semana 52 en el estudio VOYAGE. (Figura 10).

Los resultados de eficacia del estudio VOYAGE se presentan en la tabla 12.

Tabla 12. Resultados de eficacia de DUPIXENT® en el estudio VOYAGE

Tratamiento	EOS ≥ 300 células/μl ª
Tasa de exacerbaciones graves anualizadas durante 52 semanas
	N	Tasa (IC del 95%)	Cociente de tasa (IC del 95%)
DUPIXENT® 100 mg cada dos semanas ( <30kg) / 200 mg cada dos semanas (≥30 kg)	175	0.24 (0.16, 0.35)	0.35 (0.22, 0.56)
Placebo	84	0.67 (0.47, 0.95)
Promedio del cambio previsto en FEV1 pre-broncodilatador en la semana 12 en comparación con el valor basal
DUPIXENT® 100 mg cada dos semanas ( <30kg) / 200 mg cada dos semanas(≥ 30 kg)	168	10.15	5.32 (1. 76, 8.88)
Placebo	80	4.83

ª Refleja el análisis de población pre-especificado primario para el estudio VOYAGE en los Estados Unidos.

Figura 10. Promedio del cambio desde la línea basal en porcentaje previsto en FEV1 (L) pre-broncodilatador a través del tiempo en sujetos pediátricos de 6 a 11 años en VOYAGE (eosinófilos en sangre basales ≥ 300 células/μL)

También, se observaron mejoras para ACQ-7-IA y PAQLQ(S)-IA en la semana 24 y se mantuvieron en la semana 52. Se observaron mejores tasas de respuesta para ACQ-7-IA y PAQLQ(S)-IA comparadas con placebo en la semana 24. La tasa de respuesta fue definida como una mejora en la puntación de 0.5 o más (rango de la escala de 0-6 para ACQ-7-IA y 1-7 PAQLQ(S)-IA). En el subgrupo de sujetos con una cuenta de eosinófilos en sangre basales ≥300 células/μL, DUPIXENT® condujo a una mayor proporción de sujetos con una respuesta en ACQ-7-IA (80.6% versus 64.3% para placebo) con un OR de 2.79 (IC del 95%: 1.43, 5.44), y en PAQLQ(S)-IA (72.8% versus 63.0% para placebo) conun OR de 1,84 (IC del 95%: 0.92, 3.65) en la semana 24.

Rinosinusitis crónica con poliposis nasal: El programa de desarrollo de rinosinusitis crónica con poliposis nasal (RSCcPN) incluyó dos estudios aleatorizados, doble ciego, de grupos paralelos, multicéntricos, controlados con placebo (estudio SINUS-24 y estudio SINUS-52) en 724 sujetos adultos de 18 años y mayores con corticosteroides intranasales de base (INCS). Estos estudios incluyeron sujetos con RSCcPN a pesar de una cirugía o tratamiento sinonasal previo, o que no eran elegibles para recibir o eran intolerantes a corticosteroides sistémicos en los últimos 2 años. Los sujetos con rinosinusitis crónica sin poliposis nasal no se incluyeron en estos estudios. Se permitió el rescate con corticosteroides sistémicos o cirugía durante los estudios a discreción del investigador. En el estudio SINUS-24, un total de 276 sujetos fueron aleatorizados para recibir 300 mg de DUPIXENT® (N = 143) o placebo (N = 133) cada dos semanas durante 24 semanas. En el estudio SINUS-52, 448 sujetos fueron aleatorizados para recibir 300 mg de DUPIXENT® (N = 150) en semanas alternas durante 52 semanas, 300 mg de DUPIXENT® (N = 145) en semanas alternas hasta la semana 24 seguido de 300 mg de DUPIXENT® cada 4 semanas hasta semana 52, o placebo (N = 153). Todos los sujetos tenían evidencia de opacificación de los senos nasales en la clasificación tomográfica computarizada sinusal según Lund-Mackay (LMK) y del 73% al 90% de los sujetos presentaban opacificación de todos los senos nasales. Los sujetos fueron estratificados en base a sus antecedentes de cirugía previa y asma comórbida/enfermedad respiratoria agravada por fármacos antiinflamatorios no esteroideos (EREA-AINES). Un total del 63% de los sujetos informaron cirugía previa de los senos nasales, con un número medio de 2,0 cirugías previas, el 74% utilizó corticosteroides sistémicos en los 2 años anteriores con un número medio de 1.6 ciclos de corticosteroides sistémicos en los 2 años anteriores, el 59% tuvo asma mórbida, y el 28% tenía EREA-AINES.

Los criterios de valoración co-primarios de eficacia fueron el cambio desde el inicio hasta la semana 24 en la puntuación de pólipos nasales endoscópicos bilaterales (NPS; escala 0-8) según los lectores centrales cegados, y el cambio desde el inicio hasta la semana 24 en la puntuación de congestión/obstrucción nasal promediado sobre 28 días (NC; escala 0-3), según lo determinado por los sujetos que utilizan un registro diario. Para NPS, los pólipos a cada lado de la nariz se clasificaron en una escala categórica (0 = sin pólipos; 1 = pólipos pequeños en el meato medio que no llegan por debajo del borde inferior del cornete medio; 2 = pólipos que llegan por debajo del borde inferior del cornete medio; 3 = pólipos grandes que alcanzan el borde inferior del cornete inferior o pólipos medial al cornete medio; 4 = pólipos grandes que causan obstrucción completa de la cavidad nasal inferior). La puntuación total fue la suma de las puntuaciones derecha e izquierda. Los sujetos calificaron la congestión nasal diariamente en una escala de gravedad categórica de 0 a 3 (0 = sin síntomas; 1 = síntomas leves; 2 = síntomas moderados; 3 = síntomas graves).

En ambos estudios, los puntos finales secundarios clave en la semana 24 incluyeron cambios desde el valor inicial en: puntuación de la clasificación tomográfica computarizada sinusal según Lund-Mackay (LMK), pérdida diaria del olfato y prueba de resultado sino-nasal de 22 ítems (SNOT-22). La puntuación de la clasificación tomográfica computarizada sinusal según Lund-Mackay (LMK) evaluó la opacificación de cada seno utilizando una escala de 0 a 2 (0 normal; 1 = opacificación parcial; 2 = opacificación total) obteniendo una puntuación máxima de 12 por lado y una puntuación máxima total de 24 (las puntuaciones mayores indican más opacificación). El sujeto puntuó reflexivamente la pérdida del olfato todas las mañanas en una escala de 0 a 3 (0 = sin síntomas, 1 = síntomas leves, 2 = síntomas moderados, 3 = síntomas graves). SNOT-22 incluye 22 ítems que evalúan los síntomas y el impacto de los síntomas asociados con RSCcPN con cada ítem puntuado de 0 (sin problema) a 5 (problema tan malo como puede ser) con una puntuación global que va de 0 a 110. SNOT-22 tuvo un periodo de recordatorio de 2 semanas. En los resultados de eficacia combinados, se evaluó la reducción en la proporción de sujetos rescatados con corticosteroides sistémicos y/o cirugía sino-nasal (hasta la semana 52).

Las características demográficas e iniciales de estos 2 ensayos se proporcionan en la tabla 13 a continuación.

Tabla 13. Características demográficas y basales

de los estudios de RSCcPN

Parámetro	SINUS-24 (N = 276)	SINUS-52 (N = 448)
Edad media (años) (DE)	50 (13)	52 (12)
% hombres	57	62
Duración media de RSCcPN (años) (DE)	11 (9)	11 (10)
Sujetos con ≥ 1 cirugía previa (%)	72	58
Sujetos con uso de corticosteroides sistémicos en los 2 años anteriores (%)	65	80
NPS endoscópica bilateral mediaa (DE), rango 0-8	5.8 (1.3)	6.1 (1.2)
Puntuación media de congestión nasal (NC)a (SD), rango 0-3	2.4 (0.6)	2.4 (0.6)
Puntuación total media de la clsificación TC de LMK (DE)a, rango 0-24	19 (4.4)	18 (3.8)
Puntuación media de la pérdida del olfato (AM)a, (DE) rango 0-3	2.7 (0.5)	2.8 (0.5)
Puntuación total media (DE) de SNOT-22a, rango 0-110	49.4 (20.2)	51.9 (20.9)
Media de eosinófilos en sangre (células/μL) (DE)	440 (330)	430 (350)
Medida total de IgE UI/mL (DE)	212 (276)	240 (342)
Historia médica atópica En general	75%	82%
Asma	58	60
EREA (%)	30	27

a Las puntuaciones más altas indican una mayor gravedad de la enfermedad.

DE = desviación estándar; AM = mañana; NPS = puntuación de pólipos nasales; SNOT-22 = prueba de resultado sino-nasal de 22 ítems; NSAID-ERD = asma/enfermedad respiratoria agravada por fármacos antiinflamatorios no esteroideos.

Respuesta clínica (estudio SINUS-24 y SINUS-52): Los resultados de los criterios de valoración primarios en los estudios RSCcPN se presentan en la tabla 14.

Tabla 14. Características demográficas y basales de los estudios de RSCcPN.

	SINUS-24					SINUS-52
	Placebo ( = 133)		DUPIXENT® 300 mg cada dos semanas (n = 143)		Diferencia de la media LS contra placebo (95% IC)	Placebo (n = 153)		DUPIXENT® 300 mg cada dos semanas (n = 295)		Diferencia de la media LS contra placebo (95% IC)
Criterios de valoración primarios en la semana 24
Puntuación	Media basal	Cambio de la media LS	Media basal	Cambio de la media LS		Media basal	Cambio de la media LS	Media basal	Cambio de la media LS
NPS	5.86	0.17	5.64	-1.89	-2.06 (-2.43, -1.69)	5.96	0.10	6.18	-1.71	-1.80 (-2.10, 1.51)
NC	2.45	-0.45	2.26	-1.34	-0.89 (-1.07, -0.71)	2.38	-0.38	2.46	-1.25	-0.87 (-1.03,-0.71)

Una reducción en la puntuación indica una mejora.

NPS = puntuación de pólipos nasales; NC = congestión/obstrucción nasal.

Se observó una eficacia estadísticamente significativa en el estudio SINUS-52 con respecto a la mejora en la puntuación NPS endoscópica bilateral en la semana 24 y la semana 52 (ver figura 11).

Figura 11. Cambio en la puntuación media de LS de pólipos nasales bilaterales (NPS) desde el inicio hasta la semana 52 en sujetos de 18 años y mayores con RSCcPN (SINUS-52-población ITT)

Se observaron resultados similares en el estudio SINUS-24 en la semana 24. En el periodo posterior al tratamiento, cuando los sujetos estaban sin DUPIXENT®, el efecto del tratamiento disminuyó con el tiempo (ver Figura 12).

Figura 12. Cambio en la puntuación media de LS de pólipos nasales bilaterales (NPS) desde el inicio hasta la semana 48 en sujetos de 18 años y mayores con RSCcPN (SINS-24-población ITT)

En la semana 52, la diferencia media de LS para la congestión nasal en el grupo DUPIXENT® con respecto al placebo fue de -0.98 (IC del 95%: -1.17, -0.79). En ambos estudios, se observaron mejoras significativas en la congestión nasal desde la primera evaluación en la semana 4. La diferencia media de LS para la congestión nasal en la semana 4 en el grupo DUPIXENT® con respecto al placebo fue -0,41 (IC del 95%: -0.52, -0.30) en el estudio SINUS-24 y -0.37 (IC del 95%: -0.46, -0.27) en el estudio SINUS-52.

Se observó una disminución significativa en la puntuación de la clasificación tomográfica computarizada sinusal según Lund-Mackay (LMK). La diferencia media LS para la puntuación de la tomografía computarizada del seno LMK en la semana 24 en el grupo DUPIXENT® con respecto al placebo fue -7.44 (IC del 95%: -8.35, -6.53) en el estudio SINUS-24 y -5.13 (IC del 95%: -5.80, -4.46) en el estudio SINUS-52. En la semana 52, en el estudio SINUS-52, la diferencia media LS para la puntuación de la tomografía computarizada del seno LMK en el grupo DUPIXENT® con respecto al placebo fue -6.94 (IC del 95%: -7.87, -6.01).

Dupilumab mejoró significativamente la pérdida del olfato en comparación con el placebo. La diferencia media de MC para la pérdida del olfato en la semana 24 en el grupo DUPIXENT® con respecto al placebo fue -1.12 (IC del 95%: -1.31, -0.93) en el estudio SINUS-24 y -0.98 (IC del 95%: -1.15, -0.81) en el estudio SINUS-52. En la semana 52, la diferencia media de LS para la pérdida del olfato en el grupo DUPIXENT® con respecto al placebo fue -1.10 (IC del 95%: -1.31; -0.89). En ambos estudios, se observaron mejorías significativas en la severidad de la pérdida diaria del olfato desde la primera evaluación en la Semana 4.

DUPIXENT® redujo significativamente los síntomas sino-nasales medidos por SNOT-22 en comparación con placebo. La diferencia media de MC para SNOT-22 en la semana 24 en el grupo DUPIXENT® con respecto al placebo fue -21.12 (IC del 95%: -25.17, -17.06) en el estudio SINUS-24 y -17.36 (IC del 95%: -20.87, - 13.85) en estudio SINUS-52. En la semana 52, la diferencia media de LS en el grupo DUPIXENT® con respecto al placebo fue -20.96 (IC del 95%: -25.03, -16.89).

En el análisis agrupado preespecificado y ajustado por multiplicidad de dos estudios, el tratamiento con DUPIXENT® dio como resultado una reducción significativa del uso de corticosteroides sistémicos y la necesidad de cirugía sino-nasal con respecto al placebo (HR de 0.24; IC del 95%: 0.17, 0.35) (ver Figura 13). La proporción de sujetos que requirieron corticosteroides sistémicos se redujo en un 74% (HR de 0,26; IC del 95%: 0.18, 0.38). El número total de ciclos de corticosteroides sistémicos por año se redujo en un 75% (RR de 0,25; IC del 95%: 0.17, 0.37). La proporción de sujetos que requirieron cirugía se redujo en un 83% (HR de 0.17; IC del 95%: 0.07, 0.46).

Figura 13: Curva Kaplan Meier del tiempo al primer uso de corticosteroides sistémicos y/o cirugía sino-nasal durante el periodo de tratamiento en sujetos de 18 años y mayores con RSCcPN (combinación de SINUS-24 y SINUS-52-población ITT)

Los efectos de DUPIXENT® en los criterios de valoración primarios de NPS y congestión nasal, y los criterios secundarios de la puntuación de la tomografía computarizada sinusal de Lund-Mackay (LMK) fue consistente en sujetos con o sin cirugía previa.

En los sujetos con asma comórbida, la mejoría en el FEV1 pre-broncodilatadores fue similar a la de los sujetos del programa con asma.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA